Palmitoylethanolamid(PEA) Cas544-31-0

Einführung

Palmitoylethanolamid (PEA) Cas544-31-0 ist ein internes Fettsäureamid, das zur Klasse der Nuklearfaktor-Agonisten gehört. Es wird angenommen, dass PEA das Körpergleichgewicht aufrechterhält, indem es die Rückbildung von Entzündungsprozessen reguliert und so die Neuroinflammation kontrolliert und hilft, die Symptome von neurodegenerativen Erkrankungen (wie der Alzheimer-Krankheit) zu verhindern und zu verbessern. PEA hat entzündungshemmende, analgetische und neuroprotektive Wirkungen.

PEA bindet nachweislich an einen Rezeptor im Zellkern und übt eine Vielzahl biologischer Funktionen im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen und Entzündungen aus. Es wird angenommen, dass das Ziel der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha (PPAR-) ist. Es ist jedoch bekannt, dass das Vorhandensein von PEA (und anderen strukturell verwandten N-Acylethanolaminen) die Anandamid-Aktivität verbessert.

Cetylamid-Ethanol (PEA) ist ein endogenes Fettsäureamid, das natürlicherweise im menschlichen Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, vorkommt. Es wurde gezeigt, dass PEA an nukleäre Rezeptoren (nukleäre Rezeptoren) bindet und eine große Vielfalt an entzündlichen, chronischen schmerzbezogenen biologischen Funktionen ausübt.

PEA wirkt, indem es die Expression bestimmter Gene verändert, um Entzündungssignale sowie andere mögliche analgetische Mechanismen zu reduzieren – die Fähigkeit, Signale durch Cannabinoidrezeptoren im Nervensystem zu stimulieren.

Viele klinische Studien haben gezeigt, dass PEA entzündungshemmende, antisensorische, neuroprotektive und krampflösende Eigenschaften hat; PEA kann viele physiologische Prozesse regulieren, darunter Schmerzwahrnehmung, Krämpfe und Neurotoxizität.

Quelle

PEA wird auf natürliche Weise vom menschlichen Körper produziert. Der Lebensmittelgehalt an PEA variiert von 950,000 ngg−1 in Sojabohnenlecithin bis zu 0,25 ng g−1 in Milch. Es ist auch in Eigelb und Erdnüssen enthalten. Hauptnahrungsquellen von Palmitoylethanolamid (PEA) [1] (Abbildung 2)

PEA (Cetylamid-Ethanol) ist eine Komponente, die aus Sojabohnen, Protein und Eigelb isoliert wird. Es gilt als ähnlich wirkend wie CBD und ist ein gesetzlich anerkannter wirksamer Ersatz. Levafen plus, die Marke des PEA-Inhaltsstoffs von Gencor Pacific, wurde beispielsweise von der Australian Therapeutic Supplies Authority, der Indian Food Safety Authority, der Canadian Natural Health Products Authority und der Brazilian Health Regulatory Authority zugelassen. Letztes Jahr wurde es von der Marke Hollan&Barrett über Vitaboost-Produkte verkauft. Derzeit ist es auch möglich, verwandte Produkte von Metanic in Australien zu erwerben.

Dosierung

Die meisten klinischen Studien, die eine Verringerung chronischer Schmerzen zeigen, haben ultrafeines PEA in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich verwendet

Stoffwechselwege und molekulare Ziele von PEA

Bei Tieren verläuft die PEA-Biosynthese über die Hydrolyse seines unmittelbaren Phospholipidvorläufers, N-Palmitoyl-Phosphatiyl-Ethanolamin, durch die Wirkung von N-Acyl-Phosphatiyl-Ethanolamin-selektiver Phospholipase D (NAPE-PLD) von (Okamoto et al., 2004) (Abb. 1A). Der Abbau von PEA zu Palmitinsäure und Ethanolamin erfolgt durch die Wirkung von zwei unterschiedlichen Hydrolasen, der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) (Cravatt et al., 1996) und insbesondere der N-Acylethanolamin-hydrolysierenden Säureamidase (NAAA) (Ueda et al., 2001) (Abb. 1A). Interessanterweise scheinen die Biosynthese und der Abbau von PEA sowie anderen N-Acylethanolaminen in Pflanzen, die unterschiedlichen physiologischen Funktionen dienen, über dieselben Wege und oft ähnliche Enzyme zu erfolgen (Blancaflor et al., 2014). (Bild 3)

PEA wird aus dem Membran-Phospholipid N-Palmitoylphosphatidylethanolamin (NPPE) über mehrere Wege biosynthetisiert, von denen der am besten untersuchte die direkte Hydrolyse von NAPE ist, das dann durch FAAH oder NAAA zu Palmitinsäure und Ethanolamin abgebaut werden kann (Iannotti et al., 2016 ).

PEA kann PPAR‐ (Lo-Verme et al., 2005b) oder, umstrittener, GPR55 (Ryberg et al., 2007) direkt aktivieren.

PEA kann beispielsweise durch Hemmung der Expression von FAAH die endogenen Spiegel von AEA und 2-AG erhöhen, die direkt CB2- (oder CB1-)Rezeptoren und TRPV1-Kanäle aktivieren (Umwelteffekte) (Di Marzo et al., 2001; Petrosino et al., 2016a).

PEA kann die Aktivierung und Desensibilisierung von TRPV1-Kanälen durch AEA und 2-AG (Umwelteffekte) durch allosterische Modulation von TRPV1-Kanälen verstärken (De Petrocellis et al., 2001; Di Marzo et al., 2001; Ho et al., 2008; Petrosino et al., 2016a). PEA kann auch TRPV1-Kanäle durch PPAR aktivieren (Ambrosino et al., 20132014). NAT, N-Acyl

Hauptfunktion

Palmitoylethanolamid (PEA) Cas544-31-0 hat nachweislich entzündungshemmende, antinozizeptive, neuroprotektive und krampflösende Eigenschaften.

Neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit (ad), Parkinson-Krankheit (PD), Multiple Sklerose (MS) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), sind durch allmählichen und selektiven neuronalen Zelltod gekennzeichnet, was zu einem langsamen und fortschreitenden Verlust einer oder mehrerer Zellen führt Funktionen des Nervensystems. Je nach Art der Erkrankung können neuronale Schäden zu kognitiven Defiziten, Demenz, Verhaltensstörungen, Bewegungsstörungen oder Lähmungen führen.

Die potenziellen neuroprotektiven Wirkungen von PEA wurden in mehreren experimentellen AD-Modellen nachgewiesen. In einem Mausmodell reduzierte die subkutane Injektion der Verbindung die Verhaltensbeeinträchtigung, die Lipidperoxidation, die Induktion der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) und die Aktivierung der Cystein-Aspartasen-3 (D'Agostino et al., 2012). Darüber hinaus erzeugte der PPAR-Agonist GW7647 ähnliche Wirkungen wie PEA, das A 25-35--induzierte Gedächtnisdefizite bei PPAR-KO-Mäusen nicht verhindern konnte (D'Agostino et al., 2012).

Die neuroprotektive Wirkung von PEA wurde auch in einem Tiermodell für PD unter intraperitonealer Injektion des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP ) (Esposito et al., 2012). Insbesondere die chronische Behandlung mit PEA (ip) wirkte dem Verlust von nigrostriatalen Neuronen, einer veränderten Expression von Mikrotubuli-assoziierten Proteinen (MAP-2 und S100), einer Aktivierung von Astrozyten und einer MPTP-induzierten Expression von iNOS-Protein entgegen (Esposito et al., 2012). Darüber hinaus reduzierte PEA MPTP-assoziierte Verhaltensstörungen und motorische Dysfunktion (Esposito et al., 2012). Diese Effekte hängen von der Aktivierung von PPAR- ab, da die genetische Ablation dieses Rezeptors die MPTP-induzierte Neurotoxizität verschlimmert (Esposito et al., 2012).

Zusammengenommen helfen diese Ergebnisse, den molekularen Mechanismus zu definieren, durch den PEA in der Lage ist, eine veränderte Expression von AD- oder PD-assoziierten Proteinen zu regulieren und die Aktivierung von pro-apoptotischen Markern und pro-inflammatorischen Faktoren herunterzuregulieren, was zu kortikalen und hippocampalen Neuronen bei AD führt oder PD. Verlust von Substantia nigra-Neuronen. Somit ist PPAR- ein Hauptziel für die neuroprotektiven Wirkungen von PEA im ZNS, und dieser Beweis wird durch PPAR-Agonisten und -Antagonisten gestützt, die die Wirkungen von PEA nachahmen bzw. blockieren.

Ischämischer Schlaganfall und traumatische Hirnverletzung

PEA spielt auch eine schützende Rolle bei neurologischen Erkrankungen, die durch ischämischen Schlaganfall und traumatische Hirnverletzungen (TBI) verursacht werden. Ischämischer Schlaganfall ist eine Krankheit, die durch eine Abnahme des Blutflusses zum Gehirn gekennzeichnet ist, was zu einer Einschränkung der Sauerstoffversorgung führt, was zum Tod von Gehirngewebe führt. Je nachdem, welche Bereiche des Gehirns betroffen sind, kann ein Schlaganfall zu Lähmungen, Sprachstörungen und Gedächtnisverlust führen. Wie zuvor bei MS-Patienten beschrieben, wurde beobachtet, dass bei Patienten mit hemisphärischem Schlaganfall die PEA-Spiegel auch in den Geweben erhöht waren, die die primäre ischämische Verletzung umgeben (Schabitz et al., 2002), nach fokaler zerebraler Ischämie ist der PEA-Gehalt auch in den Geweben erhöht Großhirnrinde der Maus (Franklin et al., 2003) (Tabelle 2). Darüber hinaus wurde später berichtet, dass im Blut von Patienten mit akutem Schlaganfall die PEA-Spiegel signifikant mit dem NIH-Score für Schlaganfälle korrelierten (Naccarato et al., 2010). Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wurde das neuroprotektive Potenzial von PEA in experimentellen Modellen des ischämischen Schlaganfalls untersucht. Insbesondere wurde beobachtet, dass nach vorübergehendem Verschluss der mittleren Hirnarterie (tMCAO) in einem Tiermodell für akuten Schlaganfall, wenn PEA exogen (ip) verabreicht wurde, PEA die Infarkte im Kortex und im gesamten Infarktbereich im Vergleich zum Kontrollbereich reduzierte (Schomacher et al., 2008; Ahmad et al., 2012a), blockierte die Infiltration und Aktivierung von Astrozyten, verringerte die Expression proinflammatorischer Marker und verbesserte die neurologische Verhaltensfunktion durch Überwachung motorischer Defizite (Ahmad et al., 2012a).

Kürzlich wurde berichtet, dass eine niedrigere Dosis von co-ultraPEALut im Vergleich zu PEA allein die gleiche Neuroprotektion nach tMCAO bewirken konnte (Caltagirone et al., 2016). Wichtig ist, dass die Verabreichung von co-ultraPEALut in einer Kohorte von 250 Schlaganfallpatienten alle klinischen Parameter (z. B. neurologischer Status, Spastik, Kognition, Schmerzen und Unabhängigkeit bei Aktivitäten des täglichen Lebens) nach 30 Behandlungstagen verbesserte (Caltagirone et al., 2016 ).

Diese Studien legen nahe, dass die höheren PEA-Spiegel, die häufig mit Nervenverletzungen verbunden sind, einen adaptiven Schutzmechanismus darstellen können und dass die exogene Verabreichung von PEA allein oder in Kombination mit Luteolin eine therapeutische Alternative durch einen noch nicht untersuchten Molekülmechanismus darstellen kann, um dieser Schädigung entgegenzuwirken.

PEA und Schmerzwahrnehmung

Die erste Studie, die die Fähigkeit von PEA zeigte, analgetische und antinozizeptive Wirkungen hervorzurufen, geht auf das Jahr 1998 zurück, als gezeigt wurde, dass die topische Verabreichung von PEA in der Lage war, die durch plantare Injektionen von Formalin, Essigsäure, Kaolin oder Magnesiumsulfat verursachten Schmerzen zu hemmen Mäuse. (Calignano et al., 1998, 2001) und Hyperalgesie nach Terpentin-induzierter Blasenentzündung bei Ratten (Jaggar et al., 1998). Es wird angenommen, dass die durch PEA erzeugte Analgesie durch periphere CB2-Rezeptoren vermittelt wird, da sie durch den CB2-Rezeptorantagonisten SR144528 umgekehrt wurde (Calignano et al., 1998-2001; Farquhar-Smith und Rice, 2001).

Später wurden PPAR-Agonisten als eine neue Klasse von Analgetika betrachtet, da sich herausstellte, dass GW7647 bei der Verringerung des Schmerzverhaltens bei Mäusen, das durch die Injektion von Formalin oder Magnesiumsulfat ausgelöst wurde, ebenso wirksam wie PEA war, sowie bei neuropathischen Schmerzen, hyperalgetischen Reaktionen bei chronisch kontraktilen Patienten Verletzungsmodell (CCI) für entzündlichen Schmerz oder im vollständigen Freund-Adjuvans- und Carrageenan-Modell für entzündlichen Schmerz (Lo-Verme et al., 2006; D'Agostino et al., 2009; Di-Cesare Mannelli et al., 2013).

Die analgetischen Eigenschaften mikronisierter und ultramikronisierter Formulierungen von PEA (d. h. m‐PEA und um‐PEA) wurden zunächst in einem Carrageenan-induzierten Rattenmodell für entzündliche Schmerzen gezeigt, bei dem Carrageenan-induziertes Pfotenödem und thermische Hyperalgesie durch orale Verabreichung beider Formulierungen gezeigt wurden eine deutliche Reduzierung (Impellizzeri et al., 2014). Später zeigten klinische Studien die Wirksamkeit von m‐PEA und um‐PEA, entweder allein verabreicht oder in Kombination mit dem Antioxidans Stilben, Polydatin. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Verabreichung von m-PEA (300 mg p.o. zweimal täglich) die Schmerzwerte bei Diabetikern mit peripherer Neuropathie reduzierte (Schifilliti et al., 2014). Wichtig ist, dass Hämatologie und Urinanalyse keine m-PEA-behandlungsbedingten Veränderungen zeigten und keine unerwünschten Ereignisse beobachtet wurden (Schifilliti et al., 2014). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass PEA allein oder in Kombination mit Polydatin eine neue vielversprechende und gut verträgliche therapeutische Strategie zur Behandlung chronischer Schmerzen bei verschiedenen pathologischen Zuständen ist.

Entzündliche Krankheit

Die entzündungshemmenden Wirkungen von PEA scheinen in erster Linie mit seiner Fähigkeit zusammenzuhängen, die Aktivierung und Degranulation von Mastzellen zu regulieren, eine Wirkung, die auch als ALIA-Mechanismus (Autologous Local Inflammation Antagonism) bekannt ist (Aloe et al., 1993; Facci et al., 1995). Der erste Nachweis einer entzündungshemmenden Wirkung von PEA in einem Tiermodell wurde von Mazzari et al. (1996), die zeigten, dass die orale Verabreichung von PEA die Anzahl der degranulierten Mastzellen und die durch Substanz-P-Injektion induzierte Plasmaextravasation in die Ohrmuschel von Mäusen reduzieren konnte (Mazzari et al. et al., 1996).

Die orale Verabreichung von PEA reduzierte auch das durch Carrageenan, Dextran und Formalin induzierte Pfotenödem, was darauf hindeutet, dass die Verbindung die Mastzellaktivierung in vivo direkt herunterreguliert und die pathologischen Folgen der Mastzellaktivierung unabhängig vom Aktivierungsreiz hemmt (Mazzari et al., Jahr 1996 ).

Die entzündungshemmenden Wirkungen von PEA wurden auch bei vielen entzündlichen Erkrankungen untersucht. Insbesondere wurde die Wirksamkeit dieser Lipidverbindung in mehreren Tiermodellen für entzündliche Darmerkrankungen gezeigt, wie etwa Crotonöl-induzierte chronische Darmentzündung, Dextran-Natriumsulfat (DSS)-induzierte Colitis ulcerosa, Senföl (OM)-induzierter beschleunigter Transport und durch Dinitrobenzolsulfonsäure (DNBS) induzierte Colitis

Formulierung von PEA

PEA ist als Nahrungsergänzungsmittel in Tabletten, Pulvern, Kapseln und mehr erhältlich.

PEA ist eine schlecht wasserlösliche Substanz, daher ist die Auflösungsgeschwindigkeit normalerweise der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt für die orale Absorption und Bioverfügbarkeit. Die Auflösungsgeschwindigkeit wird durch Faktoren wie die Partikelgröße beeinflusst, daher werden Medikamente oft für eine schnellere Auflösung mikronisiert.

Präklinische und Humanstudien haben gezeigt, dass PEA ein therapeutisches Mittel ist, insbesondere wenn PEA in mikronisierter oder ultramikronisierter Form zusammen mit Antioxidantien wie Luteolin und Polydatin mikronisiert wird, hat es ein großes Potenzial zur wirksamen Behandlung verschiedener Krankheiten, die durch Neurodegeneration gekennzeichnet sind (Neuro ) Entzündungen und Schmerzen

Kurz gesagt, der Mikronisierungsprozess erzeugt kleinere Partikel, die zu einer größeren Gesamtoberfläche führen. Dadurch kann die gastrointestinale Umgebung näher an der freien Oberfläche der Arzneimittelpartikel sein, sodass eine schnellere Auflösung erreicht werden kann. Dies kann zu einer besseren Adsorption von Arzneimittelmolekülen 46 führen. Bei Nagetieren wurde berichtet, dass die orale Verabreichung von mikronisiertem und ultramikronisiertem PEA in einem Carrageenan-Modell von entzündlichen Schmerzen wirksamer ist als nicht-mikronisiertes PEA. In dieser Studie wurde die PEA-Formulierung jedoch vor der oralen oder intraperitonealen Verabreichung in Carboxymethylcellulose gelöst, d. h. sie war bereits in Lösung gelöst, was hoffentlich den Effekt der Mikronisierung umgehen würde. Es fehlen Kopfvergleiche verschiedener Formulierungen von humanem PEA und somit auch keine klinischen Studien

Vorgeschichte der Nutzung und regulatorischer Status:

PEA wurde in den 1950er Jahren als therapeutische Substanz mit starken entzündungshemmenden Eigenschaften identifiziert. Seit 1970 wurden die entzündungshemmenden und anderen immunmodulatorischen Eigenschaften von PEA in zahlreichen placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien gegen Influenza und Erkältung nachgewiesen.

1975 beschrieben tschechische Ärzte die Ergebnisse einer klinischen Studie für Gelenkschmerzen (Klärung erforderlich), in der Aspirin gegen PEA zur Schmerzlinderung getestet wurde; Von beiden Medikamenten wurde berichtet, dass sie die Gelenkbewegung verbessern und Schmerzen lindern. [14]

1970 führte der tschechoslowakische Arzneimittelhersteller Spofa eine Tablettendosis PEA Pulsar zur Behandlung und Vorbeugung von Influenza und anderen Atemwegsinfektionen ein.

In Spanien brachte die Firma Almirall 1976 Palmidrol in Tabletten- und Suspensionsform für die gleichen Indikationen auf den Markt

PEA wird derzeit in einigen europäischen Ländern für den veterinärmedizinischen Gebrauch (Skin Condition, Onyx™, [Innovet]) und als Nutrazeutika für Menschen (Normal™, Pervelen™ [Epitech]), Pea Pure™ [JP Russel Science Ltd]) vermarktet ( B. Italien, Spanien, in anderen (z. B. Niederlande) als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet, sowie Bestandteil von Cremes (Physiogel AI™, Stiefel) für trockene Haut.

Seit 2008 wird PEA in Italien und Spanien als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke unter dem Markennamen Normas (Epitech Srl) vermarktet. Kürzlich wurde ein Nahrungsergänzungsmittel namens PeaPure (JP Russell Science Ltd.) auf den Markt gebracht.

In anderen Ländern wie den Niederlanden wird es als Nahrungsergänzungsmittel verkauft. Es ist auch Bestandteil von Cremes (Physiogel AI™, Stiefel) für trockene Haut.

In den USA wird PEA als Nutrazeutika zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen bewertet (empfohlener Markenname ist Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Im Jahr 2020 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine laufende klinische Studie von FSD Pharma Inc mit Ultrafine Powder (UM)-PEA zur Behandlung des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Additional Behandlung von Infektionen.

Anwendung

Palmitoylethanolamid (PEA) Cas544-31-0 kann weit verbreitet in Zwischenprodukten und pharmazeutischen Produkten verwendet werden.

Spezifikation

5.HPLC

6.HNMR

7.Stabilitäts- und Sicherheitsstudie

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